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硫化氢(H2S)加重了结核病的疾病表明了新的治疗目标

发布时间:2020-04-16 | 浏览人数:372 次

阿拉巴马州伯明翰-一种新的罪魁祸首-硫化氢-已被发现与致命的传染病结核病有关。硫化氢气体以臭鸡蛋味而闻名,但它在人体中具有正常的生理作用,可以在细胞之间进行交流。

但是,当结核菌入侵肺部时,肺部微环境中的硫化氢含量似乎会大大增加,这使微生物更具毒性,并且能够更好地阻止人体的保护性免疫反应。 Steyn博士,阿拉巴马大学伯明翰分校微生物学教授。

硫化氢的来源?结核分枝杆菌细菌或Mtb能够诱导人巨噬细胞免疫细胞产生更多的硫化氢。因此,Mtb利用巨噬细胞代谢来增加Mtb毒力。在疾病期间,Mtb生长并安全地存在于巨噬细胞内,而正常情况下,这些免疫细胞应通过杀死被吞噬的细菌来保护肺部。从细菌的意义上讲,Mtb变成了披着羊皮的狼。

斯坦恩说:“据我们所知,尚无研究报道宿主硫化氢在控制细菌疾病中的作用。”

Steyn和同事的两篇研究论文(对宿主产生的硫化氢在细菌发病中的这种意想不到的作用的首次描述)发表在《美国国家科学院的自然通讯》和《美国国家科学院院刊》上。

斯蒂恩说:“结核病每年造成约一百万人死亡,全球约有二十亿人潜在地感染了结核菌。”“我们的结果表明,Mtb利用宿主衍生的硫化氢促进生长和疾病,并表明针对硫化氢生产的宿主定向疗法可能对结核病和其他微生物感染的管理有用。”

Steyn负责监督位于南非夸祖鲁纳塔尔(KwaZulu Natal)德班(Durban)的UAB和非洲健康研究所(AHRI)的实验室,该地区是全世界结核病感染的中心。实验人员使用了两种不同的小鼠模型,并且通过检查南非结核病患者切除的肺样本中人类产生硫化氢的酶的空间分布,也显示出临床相关性。样本来自德班一家医院,外科医生经常切除受感染肺部的患病部位。该手术为重病患者提供了几乎立即的症状缓解。

在PNAS论文中描述的人体结核肺组织实验表明,硫化氢是在一系列结核病灶(即Mtb感染部位)处产生的。

研究细节

硫化氢作为三种气体之一,与一氧化氮一氧化碳一起在正常生理中起作用,它们可以从生产细胞扩散并向附近的细胞发送信号。但是,当Mtb入侵巨噬细胞时,Steyn及其同事发现巨噬细胞胱硫醚β-合酶或CBS(哺乳动物细胞中硫化氢的主要产生者)的水平增加了34倍。

因此,在《自然通讯》的论文中,研究人员使用多种方法研究了CBS的作用以及不同含量的硫化氢。

一种是小鼠,其两个CBS基因之一被灭活,因此它们只能产生一半的CBS酶。当这些小鼠感染了Mtb时,与野生型小鼠相比,它们存活的时间长得多。他们的肺和脾脏中的Mtb细菌也较少,并且肺部的病理也较少。

研究人员发现,在另一种方法中,将Mtb细胞暴露于浓度升高的硫化氢中会显着提高Mtb的生长速率。

从机理上讲,硫化氢刺激Mtb呼吸和生物能,作用于称为细胞色素bc氧化酶的蛋白质。它还逆转了人体的一种免疫防御机制-通过增加宿主细胞产生的一氧化氮的量来抑制Mtb呼吸。此外,Mtb暴露于涉及硫和铜代谢的硫化氢调节细菌基因和潜伏感染过程中涉及细菌休眠的48基因调节子。

“这表明宿主细胞的Mtb感染会上调CBS的产生,导致硫化氢水平升高,如宿主存活率降低,则病情加重,而器官负担增加则程度更轻,” Steyn说。“这些发现确定了一种新的表型类别的宿主基因,可加剧结核病,而它们的破坏会延长感染期间的生存期。”

重要的是,正如在PNAS论文中所见,增加的硫化氢还改变宿主的免疫代谢,从而增加肺部和其他器官的Mtb负担,进而增加疾病。

对于缺少第二种主要的硫化氢产生酶,巨噬细胞胱硫醚γ-合酶或CSE的小鼠,这表明了这一点。

文章来源:互联网

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